Glutine allergia - Celiaci e Celiachia
3. I meccanismi di malattia
Alcuni cereali sono importanti costituenti della dieta mediterranea, eppure un sempre più crescente numero di individui non può assumerli perché affetto da malattia celiaca o intolleranza al glutine, la principale proteina del seme del grano.
Proteine analoghe al glutine, note anche con il nome di prolammine, sono presenti in altre cereali di uso comune quali orzo e segale. L’ingestione di glutine e proteine affini scatena nei soggetti intolleranti una forte reazione immunitaria principalmente a livello dell’intestino tenue. È questa incontrollata risposta infiammatoria a condurre all’atrofia dei villi intestinali , minuscole sporgenze digitiformi che ricoprono la parete del piccolo intestino e principale via di assorbimento delle sostanze nutritive contenute negli alimenti. L’intestino così danneggiato perde per buona parte la sua capacità di assimilare i nutrienti e l’individuo celiaco manifesta una sindrome da malassorbimento, caratterizzata da diarrea, ritardo di crescita e deficit nutrizionali. Negli ultimi anni sono sempre più frequenti i casi in cui la malattia viene diagnosticata in soggetti che presentano disturbi principalmente extra-intestinali, quali ipertransaminasemia, disturbi neurologici, infertilità e anemia.
3.1 Glutine: proprietà chimiche e biologiche
Innanzitutto osserviamo più vicino la proteina responsabile della malattia celiaca: il glutine.
Il seme del grano, pur essendo costituito principalmente da carboidrati (amido), contiene anche proteine necessarie per la crescita del germoglio. Il glutine rappresenta la riserva proteica più importante del grano ed a sua volta costituito da diverse proteine raggruppate in due grosse famiglie : le gliadine e le glutenine. Sia le gliadine che le glutenine, contenendo elevate quantità di aminoacidi , i costituenti delle proteine , insolubili in acqua quali la glutammina ( circa il 40%) e la prolina (circa il 20%), si sciolgono bene solo in soluzioni alcoliche. Il glutine, se dal punto di vista nutrizionale è una proteina povera per l’uomo, assume molta importanza nella lavorazione delle farine in quanto conferisce elasticità e viscosità all’impasto proprio per le sue uniche proprietà chimico-fisiche. Le glutenine formano un complesso reticolo nelle cui maglie vengono intrappolate le gliadine che a loro volta trattengono le molecole d’acqua rendendo l’impasto nello stesso tempo soffice ed elastico.
3.2 Digestione e assorbimento intestinale
Le proteine contenute negli alimenti sono sottoposte ad un lungo processo di digestione meccanica ed enzimatica che inizia nella bocca grazie alla masticazione e successivamente prosegue nello stomaco, dove vengono spezzettate in frammenti medio-grandi (peptidi) ad opera della pepsina. A livello dell’intestinuo tenue entrano in azione altri importanti enzimi, quali tripsina e le endoproteasi, queste ultime presenti sul cosiddetto “orletto a spazzola”degli enterociti, le cellule che ricoprono il villo intestinale sia la tripsina che le endopeptidasi attaccano i residui di proteine riducendole in frammenti più piccoli sino a liberare i singoli aminoacidi. Il glutine, a differenza della maggioranza delle proteine alimentari, viene digerito con più lentezza in quanto molto resistente alla digestione da parte degli enzimi gastro-intestinali, proprio per la sua ricchezza di glutammine e proline. Questa spiccata resistenza alla digestione fa si che a livello dei villi vengano assorbiti grossi frammenti proteici del glutine che dal punto di vista immunitario sono cruciali per l’attivazione della reazione infiammatoria.
3.3 Risposta immunitaria innata
È noto da tempo che la gliadina contiene un piccolo peptide, il 31-43, particolarmente tossico se messo in contatto con la mucosa intestinale di celiaci . studi recenti hanno dimostrato che questo peptide non attiva i linfociti T intestinali, ma scatena una risposta immunitaria innata immediata. Attraverso la produzione di interleuchina (IL)-15 da parte delle cellule epiteliali, il 31-43 aumenta l’espressione a livello intestinale di molecole di stress cellulare ( MIC e NKG2D) che , interagendo con i linfociti citotossici,mediano il danno dello strato epiteliale del piccolo intestino; inoltre questo peptide, una volta in contatto con le cellule epiteliali intestinali, prolunga l’attività di un importante fattore di crescita, l’EGF, fornendo alle cellule un continuo stimolo proliferativo. Il glutine, quindi, contiene costituenti in grado di “stressare” la mucosa intestinale e di aprire la strada alla risposta immune specifica.
3.4 Risposta immunitaria adattativa
Sappiamo che il glutine , oltre il 31-43, contiene molte altre sequenze in grado di stimolare specificamente i linfociti T infiltranti la mucosa intestinale,facendoli proliferare e produrre sostanze con attività infiammatoria , in particolare l’interferone- gamma (IFN-γ). L’individuazione dei peptidi con attività immunostimolante (epitopi) è stata a lungo ostacolata dalla vasta eterogeneità strutturale delle proteine del glutine e solo l’avvento di sofisticate e costose apparecchiature di laboratorio (spettrometri di massa) e di lunghe procedure di crescita in vitro dei linfociti isolati da biopsie intestinali (figura 1), ne ha permesso la recente identificazione. Tra i diversi peptidi tossici , un frammento lungo 33 amminoacidi, noto come 33-mer, ha mostrato una notevole capacità di attivazione dei linfociti T CD4+ infiammatori (Th1) in gran parte dei pazienti celiaci analizzati ; il 33-mer viene definito , pertanto , il peptide immunodominante.
Recentemente è stato dimostrato che la gliadina contiene anche peptidi corti in grado di attivare un’altra popolazione di cellule del sistema immunitario, i linfociti T CD8+ citotossici. I linfociti T CD8+ sono considerati vere e proprie sentinelle del sistema immunitario, difendendo l’organismo dagli attacchi di virus e altri patogeni e da cellule tumorali, attraverso il rilascio di IFN-γ o lisando direttamente le cellule infette o trasformate. Pertanto, la scoperta che il glutine attivi anche le cellule T CD8+ citotossiche, oltre alle già descritte cellule T CD4+ e ai meccanismi dell’immunità innata, dà una chiara idea di quanto siano molteplici e complessi i fattori coinvolti nell’insorgenza della malattia celiaca. Un ruolo chiave nella tipica lesione celiaca è ricoperto dalle citochine che vengono rilasciate sia dalle cellule dell’immunità innata che adattativa in seguito al contatto con i peptidi del glutine. Tra queste è certamente l’IFN-γ ad avere un ruolo di primaria importanza nella patogenesi della malattia , come dimostrato da molti studi. I livelli di IFN-γ sono fortemente aumentati nella biopsia duodenale prelevata a soggetti celiaci in fase florida di malattia. Questa citochina infiammatoria risulta notevolmente aumentata in frammenti di biopsie di soggetti celiaci in remissione stimolati in vitro con gliadina , e l’aumento si osserva già dopo 30 minuti di cultura. Recentemente nella mucosa intestinale atrofica sono stati ritrovati aumentati i livelli anche dell’IFN-α e dell’IL-18, due citochine che mediano la sintesi di IFN-γ e , pertanto , collocate a monte del processo infiammatorio indotto dal glutine. Normalmente il nostro organismo possiede dei meccanismi in grado di attenuare i forti processi infiammatori dovuti ad incontrollate reazioni immunitarie, onde evitare danni irreparabili ai tessuti e agli organi. Ora sappiamo che anche nell’intestino celiaco sono presenti dei meccanismi di regolazione, che si attivano molto probabilmente in seguito alla forte produzione di IFN-γ che segue all’ingestione del glutine. Si tratta di linfociti T con attività regolatorie (Tr), che attraverso la produzione di sostanze con effetto anti-infiammatorio, quali l’interleuchina (IL)-10, inibiscono in modo specifico la proliferazione dei linfociti T CD4+ intestinali reattivi al glutine (Th1), che come abbiamo visto sono tra i responsabili della patogenesi della celiachia.
Questo articolo fa parte di una serie di 4 articoli che trattano il tema celiachia:
celiachia - diagnosi e sintomi - storia
celiachia - cosa è - predisposizione genetica e fattori ambientali
glutine allergia - celiaci e celiachia
CELIACHIA, FERTILITA' E GRAVIDANZA
A cura di:
DOTT.SSA ANNA VITALE
